Inventori aplikasi polietilena glikol dalam bidang perubatan

Polietilena Glikol (PEG) ialah polimer hidrofilik pH neutral, tidak toksik, sangat larut air dengan struktur rantai linear atau bercabang. PEG ialah polimer dengan tahap penyerapan protein dan sel yang paling rendah di antara semua polimer yang diketahui setakat ini. Oleh kerana ia tidak toksik dan biokompatibiliti yang baik, PEG telah diluluskan oleh FDA sebagai polimer untuk suntikan in vivo.

Permohonan di farmasi

Polietilena glikol telah digunakan secara meluas dalam bidang farmasi. Oleh kerana tahap pempolimerannya yang berbeza, berat molekul polietilena glikol biasanya antara 200-35000, dan formula kimianya ialah HO(CH2CH2O)nH. Di farmasi, polietilena glikol boleh digunakan terutamanya sebagai pelarut dadah, bahan tambahan ubat atau eksipien, pemplastis dan agen pembentuk liang, pembawa ubat, bahan yang diubah suai dan penambah penembusan, dsb.

Polietilena Glikol (PEG) sebagai pelarut dadah

1. Suntikan

Larutan berair PEG200-600 dengan kepekatan yang berbeza adalah pelarut yang baik yang boleh meningkatkan keterlarutan ubat yang kurang larut dan mempunyai kesan penstabilan pada ubat tidak stabil air, jadi ia boleh digunakan sebagai pelarut suntikan.

2. Titisan mata

Menggunakan PEG400 sebagai pelarut, titisan mata indomethacin boleh dibuat, dan preskripsi PEG400 adalah lebih baik daripada preskripsi Span80. Selain itu, PEG boleh digunakan sebagai pemekat dalam titisan mata untuk meningkatkan kelikatan dan memanjangkan masa tinggal ubat di mata, dengan itu meningkatkan keberkesanan dan mengurangkan kerengsaan.

Polietilena glikol sebagai bahan tambahan atau eksipien

1. Pelarut bersama

Polietilena glikol boleh membentuk pelarut bersama dengan air dalam bahan tambahan cecair untuk meningkatkan keterlarutan ubat yang kurang larut.

2. Pengikat dan pelincir

PEG4000 dan PEG6000 biasanya digunakan pengikat dan pelincir larut air dalam tablet. Butiran yang dibuat dengan polietilena glikol sebagai pengikat mempunyai kebolehbentukan yang baik dan tablet tidak mengeras, yang sesuai untuk granulasi bahan larut air atau tidak larut air.

3. Penstabil

Sebagai contoh, polietilena glikol boleh ditambah kepada bentuk dos cecair ubat protein untuk mengubah sifat protein untuk meningkatkan kestabilannya. Kepekatan PEG yang tinggi sering digunakan sebagai cryoprotectants dan precipitants/crystallizers untuk protein, dan ia boleh berinteraksi dengan rantai hidrofobik protein. Kajian telah menunjukkan bahawa PEG dengan berat molekul yang berbeza mempunyai kesan yang berbeza. Sebagai contoh, PEG300 pada kepekatan 0.5% atau 2% boleh menghalang pengagregatan faktor pertumbuhan keratinosit manusia rekombinan; PEG200, 400, 600 dan 1000 boleh menstabilkan BSA dan lisozim.

Polietilena glikol sebagai pembawa dadah

1. Matriks

Campuran PEG yang sesuai (seperti jumlah PEG300 dan PEG500 yang sama) mempunyai ketekalan pes tertentu, yang menjadikannya mempunyai keterlarutan yang baik dalam air dan keserasian ubat yang baik, dan boleh digunakan sebagai matriks larut air untuk salap. Kelebihannya ialah: PEG tidak akan menyebabkan alahan kulit, dan ia stabil dan tidak merosot. PEG lembut yang digunakan pada permukaan kulit tidak menjejaskan peluh manusia. Oleh kerana PEG tidak dielektrolisis, nilai pHnya boleh diselaraskan kepada sebarang nilai yang diperlukan untuk memenuhi keperluan manusia.

2. Bahan serakan pepejal

Oleh kerana PEG mempunyai keterlarutan air yang baik dan boleh dibubarkan dalam pelbagai pelarut organik, ia boleh menyuraikan ubat tertentu dalam keadaan molekul, dengan itu menghalang pengagregatan dadah. Oleh itu, dalam bahan penyebaran pepejal, PEG boleh digunakan sebagai bahan pembawa larut air untuk meningkatkan kadar pembubaran dadah. PEG juga boleh digunakan sebagai bahan pembawa untuk penyebaran pepejal pelepasan berterusan. Sebagai contoh, dengan menggunakan kaedah lebur, ubat dibubarkan dalam PEG cair, dan larutan ubat dimuatkan ke dalam kapsul keras. Larutan ubat mengeras pada suhu bilik dan ubat dilepaskan secara perlahan mengikut mekanisme pembubaran, jadi ia mempunyai kesan pelepasan berterusan. Selain itu, kandungan PEG yang berbeza juga akan membentuk pelbagai jenis penyebaran pepejal.

3. Nano-misel polimer

Misel polimer kebanyakannya dikaji sebagai misel homopolimer dan kopolimer. Sebagai contoh, polietilena glikol boleh digunakan untuk membentuk kawasan hidrofilik kopolimer blok amphiphilic, dan bahan hidrofobik di kawasan hidrofobik bersama-sama dengan PEG membentuk pelbagai polimer amphiphilic diblock atau triblock, yang boleh membentuk pelbagai misel dan mengembangkan julat pemuatan ubat.

Sebagai contoh, selepas kopolimerisasi PCL dan polietilena glikol, hidrofilik zarah PCL boleh ditingkatkan untuk membentuk kopolimer amphifilik, yang mengubah sifat sfera polimer. Kopolimer amphiphilic dimuatkan dengan ubat untuk membentuk nano-micelles. Kumpulan hidrofobik kopolimer meningkatkan prestasi pemuatan sistem untuk ubat larut minyak seperti paclitaxel, manakala kumpulan hidrofilik meningkatkan keterlarutan air paclitaxel.

4. Bahan yang diubah suai

Apabila polietilena glikol digunakan sebagai bahan yang diubah suai, ia boleh digunakan untuk mengubah suai ubat untuk mengubah sifat tindakan dadah, dan ia juga boleh digunakan untuk mengubah suai pembawa ubat untuk meningkatkan prestasi pembawa asal. Pengubahsuaian struktur menggunakan PEG boleh meningkatkan sifat ubat berikut:

(1) Meningkatkan kestabilan dan mengurangkan degradasi enzim;

(2) Meningkatkan sifat farmakokinetik, seperti memanjangkan separuh hayat plasma, mengurangkan kepekatan maksimum ubat dalam darah, dan mengurangkan turun naik kepekatan ubat darah;

(3) Mengurangkan imunogenisiti dan antigenik;

(4) Kurangkan ketoksikan dan perbaiki aktiviti in vivo;

(5) Meningkatkan pengedaran dadah dalam badan dan meningkatkan penyasaran;

(6) Kurangkan kekerapan mengambil ubat dan tingkatkan pematuhan pesakit.

1. Ubat protein yang diubah suai

Polietilena glikol boleh diubah suai secara kimia dengan menghubungkan secara kovalen kepada protein. Pengubahsuaian PEG protein boleh mengubah sifat biokimia protein, termasuk saiz molekul, hidrofobisiti dan cas, dengan itu meningkatkan keterlarutan air dan kestabilan protein. Di samping itu, ia juga boleh mengurangkan imunogenisiti protein, meningkatkan keberkesanan dan keselamatan ubat, dan lain-lain. Pengubahsuaian PEG protein boleh dilakukan pada kumpulan amino, tiol atau karboksil protein.

2. Pembawa dadah yang diubah suai

Penyediaan dan kajian pelepasan dadah in vitro bagi kompleks molekul poliamida-amin (PAMAM)-methotrexate (MTX) diubah suai polietilena glikol. PEG yang difungsikan disambungkan kepada kumpulan amino pada permukaan PAMAM melalui ikatan amida. Ketoksikan hemolitik PAMAM PEGylated disiasat, dan kompleks PAMAM-PEG/MXT disediakan. Jumlah kompleks maksimum ditentukan, dan tingkah laku pelepasan dadah in vitro bagi kompleks dalam larutan penimbal dan plasma yang berbeza dan kestabilan di bawah keadaan penyimpanan yang berbeza disiasat. Akhir sekali, menurut keputusan eksperimen, didapati bahawa berbanding dengan PAMAM, ketoksikan hemolitik PAMAM-PEG telah dikurangkan dengan ketara, dan ia mempunyai kesan pelepasan berterusan tertentu, yang dijangka menjadi bahan pembawa penghantaran ubat baharu.

3. Pengubahsuaian ubat molekul kecil

Selain digunakan untuk mengubah suai protein, pembawa dan bahan makromolekul lain, banyak ubat molekul kecil organik juga secara beransur-ansur menggunakan teknologi pengubahsuaian PEG. Sebagai contoh, beberapa ubat molekul kecil diubah suai dengan polietilena glikol. Dichlorothionyl digunakan sebagai agen gandingan. Selepas dadah molekul kecil dikloroformilasi, ia terikat kepada polietilena glikol dengan ikatan lipid yang boleh terurai. Keputusan menunjukkan bahawa kaedah ini meningkatkan hasil produk yang diubah suai sasaran, dan keterlarutan air asid nikotinik diubah suai PEG bertambah baik.